Daniel A. Rossignol a, b, *, Lanier W. Rossignol
a.
b.
Traduzido por Dr. João Felipe Franca - Brasil
Resumo: O autismo é uma desordem do desenvolvimento neurológico que ultimamente tem acometido
Sumario de autismo
Autismo é uma desordem do desenvolvimento neurológico que afeta nos dias de hoje nos Estados Unidos (1)
Sumario de Oxigenoterapia Hiperbarica.
A OHB é uma modalidade de tratamento em que os pacientes fazem inalação de 100% de oxigênio dentro de uma câmara hiperbarica em que a pressão é maior do que 1 atmosfera absoluta (9). A OHB tem sido usado com sucesso em humanos em protocolos de pressão e tempo variáveis de acordo com a indicação clinica. Muitas indicações clinicas de OHB são feitas com pressões elevadas (acima de 2.0 ATA) incluindo o tratamento de doença descompressiva, embolia gasosa arterial, intoxicação por monóxido de carbono (10), esclerose lateral amiotrófica (11) e síndrome de dor complexa regional (12). Entretanto, a OHB tem sido usada também com pressões de tratamento baixas (1.5 ATA ou menos) com sucesso clinico em certas indicações clinicas como síndrome alcoólica fetal (13), e injuria cerebral isquêmica (14). OHB a 1.5 ATA foi utilizada em um ensaio prospectivo de 168 pacientes com lesão cerebral fechada com uma redução significativa na mortalidade (32% contra 17%)(15).
A OHB aumenta a concentração de oxigênio no plasma (16) e nos tecidos do corpo (17) e pode ate mesmo normalizar os níveis de oxigênio no tecido isquêmico (18). De fato, a quantidade de oxigênio ofertada a 3.0 ATA e 100% de oxigênio é capaz de manter a viabilidade dos tecidos mesmo sem o aporte de oxigênio ligado a hemoglobina (17). Em modelos de ratos, a OHB reduz os efeitos de hipóxia e isquemia no cérebro neonatal (19). Estudos em humanos demonstraram que a OHB proporciona uma Vasoconstricção leve resultando na diminuição do fluxo sangüíneo (20, 21), mas, ao mesmo tempo, proporciona aumento da oferta e dos níveis de oxigênio nos tecidos-alvo (16, 17, 20). Por causar leve Vasoconstricção, a OHB pode reduzir o edema no tecido isquêmico (22) incluindo o tecido cerebral (20, 23), que resulta em diminuir a pressão intracraniana (20).
A OHB é geralmente considerada segura (17) em pressões de oxigênio puro inferiores a 3.0 ATA e com a duração do tratamento menor do que 120 minutos (10, 13, 24). A aplicação da OHB em crianças é seguro mesmo em pressões de tratamento de 2.0 ATA por 2 horas por dias até por 40 sessões (25). O efeito colateral mais comum da OHB é o barotrauma de ouvido médio que ocorre em aproximadamente 2% dos pacientes. A incidência de tal barotrauma é reduzida com a prescrição de pseudoefedrina antes da sessão de OHB. Um efeito colateral menos comum na pressurização é o barotrauma de seios da face, otite serosa, claustrofobia, e miopia reversível. Convulsões podem ocorrer mas com uma incidência de
Hipótese.
Múltiplos estudos têm revelado que o autismo é uma doença neurodegenerativa caracterizada por hipoperfusão cerebral, neuroinflamação, e elevação do estresse oxidativo. A OHB suprime a hipoperfusão, tem potente efeito antiinflamatório e reduz o estresse oxidativo. Alem disso, a OHB promove a mobilização de células tronco da medula óssea humana. Portanto, a OHB melhorará os sintomas do autismo.
Melhorando a hipoperfusão cerebral no autismo.
Evidencia da diminuição do fluxo cerebral no autismo e os possíveis mecanismo de hipoperfusão.
Mesmo na presença de achados normais e imagens de ressonância magnética, existem áreas focais de diminuição do fluxo sangüíneo em crianças autistas (26). Estudos recentes feitos com auxilio de Tomografia computadorizada com emissão de photons (SPECT) e Tomografia com emissão de positrons (PET) demonstraram que hipoperfusão em diversas áreas do cérebro autista, mais notavelmente nos lobos temporais (26, 39). Muitos estudos mostraram que o fluxo de sangue reduzido para as regiões temporais e outras áreas cerebrais se correlacionam com muitos dos achados clínicos associados com o autismo incluindo comportamentos repetitivos, auto-estimulatórios e estereotipados e dificuldade na comunicação, na percepção sensorial e na interação social (27, 29, 31, 39, 42). Alem disso, a correlação entre a diminuição do QI e a hipoperfusão dos lobos temporal e frontal é descrita em autistas (36).
A causa desta diminuição do fluxo sangüíneo no cérebro de crianças autistas não é ainda totalmente entendida, mas deve ser secundaria a mudanças na resistência arterial cerebral. Sob condições normais, o fluxo sangüíneo cerebral aumenta quando há aumento da taxa metabólica e da funcionalidade do tecido cerebral local (43, 44). Entretanto, esta resposta pode ser invertida em crianças autistas. Um dos primeiros estudos que mediu o fluxo sangüíneo cerebral em crianças autistas utilizou o Ultrasom Doppler Transcraniano e mostrou fluxo sangüíneo diminuído e, concomitantemente, aumento da resistência da artéria cerebral media quando houve estimulação auditiva. Contrariamente, crianças com retardo mental ou outras desordens neurológicas mostraram resultados opostos (45).
O mecanismo desta mudança anormal na resistência arterial cerebral nas crianças autistas é desconhecido. Entretanto, diversos estudos mostram que os astrócitos podem regular o fluxo sangüíneo cerebral. Os astrócitos podem causar diretamente Vasoconstricção arteriolar através de um mecanismo do cálcio (46) e vasodilatação arteriolar através da ciclooxigenase média (47). Neurônios, astrócitos e células vasculares compõem uma unidade funcional que mantem o fluxo sangüíneo e a oxigenação adequados para o cérebro (48). A atividade neural normalmente causa aumento do fluxo sangüíneo cerebral (44) e consequentemente da oferta de oxigênio. Entretanto, um estudo recente mostrou evidencia de neuroinflamação e ativação astroglial no autismo (49). É possível que a inflamação astroglial afete a regulação do controle do fluxo sangüíneo feita pelos astrócitos e leve a mudanças anormais na resistência das artérias cerebrais ocasionando a hipoperfusão observada em crianças autistas.
Além disso, a inflamação é conhecida como causa de diminuição do fluxo sangüíneo e diversas condições inflamatórias tem se associado com hipoperfusão cerebral incluindo Lupus (50, 51), Síndrome de Sjogren (52), Doença de Behcet (53), Encefalite Viral (54, 55) e Doença de Kawasaki aguda (40). Um estudo baseado no SPECT com 27 crianças com meningite por echovirus mostrou diminuição do fluxo sangüíneo cerebral em 74% das crianças (55) e dois estudos recentes também com SPECT revelaram déficit de perfusão cerebral em 81% dos pacientes com Síndrome de Sjogren (52). Em outro estudo em que utilizaram o SPECT e estudaram pacientes com Lupus Eritematoso Sistêmico, 59% mostraram sinais de hipoperfusão cerebral (51). Alem disso, o tratamento da inflamação encontrado no Lupus com Iloprost (56) e metilprednisolona (57) normalizou o fluxo sangüíneo cerebral nos SPECT de controle realizados posteriormente. È concebível que a hipoperfusão cerebral observada em crianças autistas deve ser desencadeada por neuroinflamação e, portanto pode ser reversível com modalidades antiinflamatórias.
Zonas do cérebro autista afetadas por diminuição do fluxo sangüíneo e sintomas correlatos.
A hipoperfusão cerebral pode desempenhar função em algumas das características menos usuais no comportamento autista. O fluxo sanguíneo diminuído para o tálamo é correlacionado com sinais clínicos do autismo como comportamentos repetitivos, auto-estimulatórios e pouco comuns incluindo resistência a mudanças na rotina e no ambiente (29). A hipoperfusão do lobo temporal é também correlacionada à intensificação do perfil dos sintomas autistas incluindo “desejo obsessivo pelo mesmo” e “dificuldade na comunicação e na interação social” (31). Um outro estudo realizado mostrou diminuição do fluxo sangüíneo em áreas do lobo temporal e das amigdalas cerebrais que são correlacionados com dificuldades nos processos de expressão facial e das emoções (42). Isto foi confirmado por um estudo recente em autistas que mostrou diminuição do fluxo sanguíneo para a área fusiforme, região do cérebro responsável pelo reconhecimento de fisionomias familiares (58).
Portanto, a diminuição da perfusão dos lobos temporais é um achado consistente em vários estudos de crianças autistas. Dois grandes estudos controlados (21 e 23 crianças autistas) que utilizaram SPECT e PET SCANS confirmaram hipoperfusão bitemporal significativa (31, 34). Em ambos os estudos, o grupo controle tinha retardo mental. Portanto, a hipoperfusão cerebral não poderia ser atribuída ao retardo mental apenas (33, 34). Um outro estudo com 31 crianças autistas das quais 16 tinham epilepsia, baseado no SPECT SCAN, também mostrou redução do fluxo sangüíneo cerebral para os lobos temporais. De fato, o fluxo sangüíneo cerebral não foi diferente entre aqueles com e sem epilepsia, sugerindo que a hipoperfusão nestes indivíduos não era causada apenas pela epilepsia (37).
Um estudo mais recente baseado
O grau relativo de hipoperfusão cerebral em criancas autistas pode variar por idade. Em um estudo, a hipoperfusão dos lobos pré-frontal e temporal esquerdo diminuiu gradativamente com o envelhecimento das criancas autistas. Esta perfusão diminuída se correlaciona com a diminuição do desenvolvimento da linguagem. Os autores concluíram que a hipoperfusão subsequentemente previne o desenvolvimento da fluência verbal verdadeira e o desenvolvimento das áreas temporais e frontais associadas com a fala e a comunicação (27).
A hipoperfusão da área temporal e de outras regiões cerebrais é correlacionada com muitos dos achados clínicos associados com o autismo incluindo comportamentos auto-estimulatórios e dificuldades na comunicação, percepção sensorial e interação social (33, 34). Esta diminuição do fluxo sangüíneo pode ser mediada por neuroinflamação. Mais estudos com o propósito de observar os efeitos da inflamação no fluxo sangüíneo no cérebro autista são necessários, especialmente estudos que envolvam a pesquisa nos lobos temporais onde a hipoperfusão é comum. Qualquer que seja a causa da hipoperfusão, a possibilidade de aumentar a oferta de oxigênio para o cérebro existe através da Oxigenoterapia Hiperbarica e com isso melhorar os sintomas encontrados em crianças autistas.
A utilização da Oxigenoterapia Hiperbarica nas desordens cerebrais por hipoperfusão.
O oxigênio ofertado pela OHB pode reverter a hipóxia dos tecidos cerebrais causada pela hipoperfusão (65, 66). A hipoperfusão cerebral causa hipóxia, que ocasiona um colapso elétrico nas células cerebrais. O agravamento da hipóxia vai resultar no mau funcionamento da bomba de íons que, consequentemente, vai levar a morte celular (67). As células que tiveram o colapso elétrico, mas que mantem a atividade da bomba de íons foram descritas como “vegetantes” (“idling”) porque elas se mantem vivas, mas não tem função (68). Estudos com SPECT confirmaram a presença destas “células vegetantes”, que circundam áreas de isquemia focal e compreendem o que é chamado de “penumbra isquêmica” (69). A restauração da oxigenação, algumas vezes anos após a lesão isquêmica, pode salvar estas células, o que pode explicar porque os achados agudos de um derrame cerebral são preditores pobres de resultados clínicos finais (67).
Apesar de a OHB causar diminuição do fluxo sangüíneo cerebral através de vasoconstricção (70), ela simultaneamente, causa o aumento da tensão cerebral de oxigênio (20) e pode acelerar a recuperação cerebral de uma isquemia (71). Em um relato de caso, 80 sessões de OHB a 1.5 ATA aumentou a oxigenação da penumbra isquêmica nos SPECT scans realizados e melhorou significativamente as funções motora e cognitiva em um paciente com lesão cerebral isquêmica ocasionada por um episódio de quase afogamento 12 anos mais cedo (14). Um outro estudo de três pacientes com lesões cerebrais mostrou áreas de neurônios “adormecidos” na penumbra isquêmica mostrada pelo SPECT scan antes do inicio das sessões de OHB a 1.5 ATA. Todos os três pacientes tiveram melhora na oxigenação destas áreas como pôde ser visto no SPECT realizado após o tratamento hiperbárico e que foi correlacionado com a melhora clinica (65).
A OHB é utilizada com eficácia clinica em algumas desordens de hipoperfusão cerebral incluindo lupus (72) e síndrome cerebral traumática (73) e pode ser benéfica em acidente vascular cerebral isquêmico agudo (74) e infarto agudo do miocárdio (16). Além disso, a OHB é utilizada em diversos estudos em crianças com paralisia cerebral (PC). Algumas crianças com PC devido à asfixia perinatal têm áreas focais de hipoperfusão cerebral mostradas nos SPECT scans (75). Uma significativa melhora clinica foi descrita em um estudo de crianças com PC após 20 sessões de OHB a 95% de O2 a 1.75 ATA (76).
Outros estudos utilizando a OHB em desordens cerebrais por hipoperfusão têm sido realizados em pressões mais baixas (1.5 ATA ou menos). Stoller descreveu recentemente um caso pediátrico de síndrome alcoólica fetal que é considerado “irreversível e incurável” (13) e é caracterizado pela hipoperfusão nos estudos com SPECT (77). Utilizando OHB a 1.5 ATA, a criança tem melhora significativa estatisticamente na linguagem verbal, memória, tempo de reação, controle dos impulsos e do contato visual (13). Alem disso, Heuser et al. (78) trataram de uma criança autista de quatro anos utilizando OHB a pressões menores de 1.3 ATA e publicaram “melhora impressionante no comportamento incluindo memória e funções cognitivas” após apenas 10 sessões. Mais adiante, a criança teve melhora na hipoperfusão cerebral medida por SPECT scan antes e após OHB (78). Estes casos relatados são notáveis porque eles demonstram que algumas condições neurológicas ditas irreversíveis e permanentes podem ter melhora clinica com OHB.
O numero de sessões de OHB necessário para produzir melhora clinica total de hipoperfusão cerebral ou isquemia não está definido. Em um estudo que combinou a utilização do SPECT e da OHB, uma media de 70 sessões foi necessário para mostrar um aumento significativo na oxigenação sangüínea cerebral e no metabolismo nos pacientes com desordens neurológicas crônicas incluindo PC, derrame cerebral (AVC) e lesão cerebral traumática. Vale destacar que a taxa de melhora na oxigenação sangüínea cerebral foi mais intensa durante as ultimas 35 sessões se comparada as 35 primeiras (79). Alem disso, artigos de alguns pesquisadores de OHB indicam que os pacientes mais jovens tendem a melhorar mais rapidamente do que pacientes mais velhos (79). Portanto, pacientes mais velhos podem precisar de mais sessões.
Desde que muitas crianças autistas possuem pelo menos um grau leve de hipoperfusão cerebral, esta diminuição de fluxo sangüíneo poderia resultar no que se chama de hipóxia cerebral. Muitos estudos baseados no SPECT scan mostram hipóxia cerebral relativa em certas síndromes de hipoperfusão cerebral como o autismo (78) que melhoram depois da OHB (14, 65, 78, 79). Isto é certamente plausível já que o aumento da oferta de oxigênio causada pela OHB poderia compensar qualquer hipóxia causada por hipoperfusão e assim resultar na melhora dos sintomas das crianças autistas.
Melhorando a neuroinflamação no autismo.
Evidência de neuroinflamação no autismo.
Estudos recentes revelam que o autismo é caracterizado por neuroinflamação. Amostras de autopsia de tecido cerebral de pacientes autistas revelam um processo inflamatório ativo no giro frontal medial, giro cingular anterior e nos hemisférios cerebelares incluindo aumento da ativação microgial e astroglial e de citocinas proinflamatórias. Alem disso, o fluido cerebroespinal obtido de pacientes autistas vivos também “mostrou um perfil predominantemente inflamatório” (49). Estudos anteriores de crianças autistas já mostravam a circulação na corrente sangüínea de autoanticorpos para elementos cerebrais incluindo a proteína do filamento neuroaxonal e a proteína acida das fibras gliais (80), o núcleo caudado, o córtex cerebral e o cerebelo (81, 82) e antígenos neurônio-especificos como proteína básica da mielina (83, 84).
Inflamação em crianças autistas não está limitada ao cérebro. Quando comparadas às crianças normais, as crianças autistas produzem significativamente mais anticorpos séricos contra os peptídeos gliadina e caseína (85), produzem mais citocinas proinflamatórias (86) e tem um desequilíbrio de células CD4 e CD8 (87). Alem disso, alguns pacientes com autismo tem inflamação da mucosa do estomago, do intestino delgado e grosso caracterizada por hiperplasia linfóide íleo-colonica (88). Nestas crianças, a mucosa gastrointestinal possui citocinas proinflamatórias (89), aumento da densidade linfocitica e depósitos de IgG epitelial mimetizando uma lesão autoimune (90).
Varias terapias diferentes têm sido empregadas para tratar a inflamação observada nas crianças autistas com sucesso clinico incluindo imunoglobulina intravenosa (91). Mais pesquisas são necessárias para saber mais sobre a função da inflamação no autismo e para investigar tratamentos potenciais (92). Entretanto, a OHB pode ser útil para diminuir a inflamação encontrada nos pacientes autistas podendo, consequentemente, melhorar os sintomas.
A utilização da OHB nas condições inflamatórias.
Diversos estudos em animais têm revelado que a OHB tem um potente efeito antiinflamatório nos tecidos (93, 94) com equivalência ao Diclofenaco 20mg/kg em um estudo que utilizou OHB a 2.4 ATA e 100% de oxigênio (95). A OHB tem mostrado também diminuir os sintomas de artrite avançada em ratos (96) e atenuar a resposta inflamatória na cavidade peritoneal causada pela injeção de mecônio (97). Alem disso, um estudo em modelo animal utilizando OHB a 2.5 ATA mostrou aumento da sobrevida e diminuição da proteínúria, dos anticorpos anti-dsDNA e da deposição de imunocomplexos em ratos com lupus autoimune (98). A OHB tem sido estudada em modelos animais para melhorar a colite (93). Interessantemente, 30 sessões de OHB a 2.0 ATA tem sido utilizada em humanos para conseguir a remissão da colite ulcerativa que não responde aos tratamentos convencionais (99). Isso pode ser relevante nas crianças autistas visto a alta prevalência de inflamação da mucosa gastrointestinal descrita previamente. Em face dos resultados destes estudos, é certamente plausível que a OHB pode diminuir tanto a neuroinflamação quanto a inflamação gastrointestinal nas crianças autistas e, portanto potencialmente resultar na melhora clinica dos sintomas.
Melhorando o stress oxidativo no autismo.
Evidência de aumento do stress oxidativo no autismo.
Estudos recentes têm mostrado que as crianças autistas têm evidencia de aumento do stress oxidativo principalmente devido à diminuição sérica dos níveis de glutationa (100). Sogut et al. (101) demonstraram que crianças autistas aumentaram o oxido nítrico nas hemácias (glóbulos vermelhos do sangue). O oxido nítrico é conhecido como um radical livre reativo que é tóxico para o cérebro (101). James et al. (100) recentemente mostraram que os níveis séricos totais de glutationa oxidada foram 72% maior nas crianças autistas quando comparadas aos controles neurotipicos. Isto foi refletido numa taxa mais baixa de redox (redução) de glutationa reduzida para glutationa oxidada o que presumivelmente resultou em diminuir a capacidade de antioxidação nestas crianças autistas (100). Uma menor concentração de enzimas antioxidantes séricas, de nutrientes antioxidantes e de níveis de glutationa assim como uma maior concentração de pro-oxidantes foram encontradas em múltiplos estudos de crianças autistas (102). Além disso, tratamentos com anti-oxidantes têm sido realizados com bons resultados. Eles aumentam os níveis séricos de glutationa reduzida nas crianças autistas e melhoram os sintomas (100). Já está sendo especulado que o tratamento com oxigênio hiperbárico também possa auxiliar na redução do stress oxidativo nas crianças autistas (100).
O efeito da OHB no stress oxidativo.
Múltiplos estudos mostram efeitos neurais no stress oxidativo com a utilização da OHB (103). Em um estudo com plaquetas de cavalo, as medidas de stress oxidativo não aumentaram após OHB; de fato, uma elevação da enzima antioxidante superoxido dismutase (SOD) foi encontrada 24 horas depois da OHB sem uma queda nos níveis de glutationa (104). Em um outro estudo em cães, 18 minutos após isquemia cerebral completa, OHB a 2.0 ATA reduziu a lesão cerebral sem aumentar o stress oxidativo (105). Alem disso, em um estudo sobre reperfusão feito em ratos, a OHB estendeu a vida de um enxerto de pele sem evidência de stress oxidativo (106).
Complementarmente, inúmeros estudos têm mostrado melhorias no stress oxidativo com a OHB incluindo aumento da produção de antioxidantes e enzima antioxidantes e diminuído os marcadores de stress oxidativo com o malondialdeido (105, 107, 108). Uma melhora na taxa de sobrevida de enxertos de pele e um aumento nos níveis de SOD foram mostrados em um estudo em que ratos foram expostos ao oxigênio hiperbárico a 2.0 ATA (109). Em um outro estudo, a OHB a 2.5 ATA diminuiu os marcadores de stress oxidativo, incluindo o malondialdeido, e aumentou os níveis de enzimas antioxidantes glutationa peroxidase e SOD (108). Também tem sido demonstrado que a OHB aumenta agudamente os níveis de glutationa reduzida no plasma e linfócitos de alguns humanos após apenas uma sessão de OHB a 2.5 AATA (110). Finalmente, injúrias de isquemia-reperfusão quase sempre causam stress oxidativo através de reduções nos níveis de glutationa e na atividade da catalase e da SOD. Entretanto, em um estudo sobre isquemia realizado em ratos, um pré-tratamento com
OHB, metabólitos reativos ao oxigênio, e antioxidantes.
Há uma preocupação crescente de que a OHB pode causar aumento do stress oxidativo através da produção de metabólitos reativos ao oxigênio (112). Esta preocupação é controversa já que os estudos mostram resultados ambíguos. Em contrapartida aos estudos discutidos previamente, diversos estudos que utilizaram OHB a 2.5 ATA ou maior mostraram aumento do stress oxidativo (113-115). O apoio para este efeito da pressão maior foi encontrado em um estudo, que demonstrou que a OHB a 2.0 ATA aumentou os níveis de SOD enquanto que a OHB a 3.0 ATA causou diminuição dos níveis de SOD, presumidamente por que a SOD teve de neutralizar mais radicais livres a 3.0 ATA de pressão (116). Então, pode-se concluir que deve haver uma pressão ótima de tratamento abaixo de 2.5 ATA em que haja diminuição do stress oxidativo e maior produção de enzima antioxidantes.
Dentro de uma linha similar de pensamento, alguns autores têm especulado que uma quantidade limitada de metabólitos reativos ao oxigênio pode, na verdade, ter efeitos benéficos no organismo humano (117-119). A produção de quantidades pequenas de radicais livres de oxigênio pode conferir proteção de uma futura hipóxia e este efeito foi batizado como “tolerância isquêmica”. Em um estudo animal, um pré-tratamento com OHB a 2.0 ATA antes de uma injuria isquêmica induziu a tolerância isquêmica enquanto que um pré-tratamento com 3.0 ATA não teve o mesmo efeito, possivelmente por causa desta pressão maior pode ter gerado radicais livres demais (116).
Portanto, muitos estudos demonstraram que a OHB diminui o stress oxidativo. Assim, o stress oxidativo não parece ser uma preocupação em pressões abaixo de 2.0 ATA que já é empregada clinicamente (116). Ainda assim, terapias que aumentam os níveis de glutationa (100) e o uso de antioxidantes (120) podem ser benéficos em pacientes com condições de aumento do stress oxidativo antes de iniciar a OHB. Diversos suplementos antioxidantes têm se mostrado a atenuar o stress oxidativo induzido pela alta pressão da OHB incluindo o acido alfa-lipoico (112), melatonina (121), n-acetilcisteina (111,112), vitamina E (123), riboflavina (124), selênio (123, 124) e a glutationa (125). Baseado nestes achados, uma combinação de antioxidantes e OHB pode ajudar a reduzir o stress oxidativo nas crianças autistas e levar a melhora dos sintomas.
Melhorando a mobilização de células tronco no autismo.
Recentemente, foi demonstrado que a OHB a 2.0 ATA e 100% de oxigênio por 2 horas mobiliza células-tronco/progenitoras da medula óssea de humanos. Elevações foram encontradas no numero de células formadoras de colônias como demonstrado por um aumento no numero de células CD34+ em quase duas vezes (126). Este achado é relevante porque o autismo e as injurias cerebrais hipóxicas são consideradas por muitos como sendo condições permanentes. Entretanto, novas pesquisas estão revelando que mesmo desordens cerebrais de longo prazo podem ser parcialmente reversíveis (13, 14). Recentemente, as células-tronco têm sido isoladas no cérebro de adultos. Isto leva a crer na possibilidade de neuropoiese, ou regeneração, de certas células cerebrais. Um cenário possível para induzir a reparação cerebral através do uso de células-tronco cerebrais maduras tem sido descrito e é dependente de um suprimento vascular intacto e de oxigenação adequada (127). A OHB pode melhorar ambas as condições.
Testando a hipótese
Tem uma forte possibilidade de que a OHB pudesse exercer uma função integral na melhora de desordens cerebrais associadas com a hipóxia, hipoperfusão, inflamação e/ou stress oxidativo, incluindo autismo, através da melhora do suprimento de oxigênio, diminuição da inflamação e do stress oxidativo, e/ou do recrutamento de novas células-tronco (tabela 1).
Tabela 1 - Resumo do uso da OHB para o autismo | |
Autismo | OHB |
↓ Perfusão cerebral | ↑ Perfusão para o tecido cerebral |
↑ Inflamação | ↓ Inflamação |
↑ stress oxidativo | ↓ stress oxidativo |
Doença neurodegenerativa | ↑ células-tronco |
Em termos, isto deveria levar a melhora dos resultados clínicos. Alguns médicos começaram a usar a OHB para crianças autistas e relatos de caso indicam que a OHB tem melhorado os sintomas de crianças autistas incluindo melhoras na socialização, linguagem e comportamentos repetitivos (78, 128). Uma serie de casos retrospectivos também indica que OHB sob baixa pressão pode melhorar os sintomas nas crianças autistas (ver o apêndice A). Mais pesquisas nesta área, incluindo ensaios de OHB em crianças autistas, são urgentemente necessárias para testar esta hipótese.
Reconhecimentos
Os autores agradecem os seguintes pela revisão deste manuscrito e oferecem aconselhamento: Dr. John Battiston, Dr. Bentley Calhoun, Mr. Michael Haynes, Dr. Elizabeth Mumper, Dr. David Slawson, and Dr. Kyle Van Dyke. Um consentimento escrito foi obtido dos pais das crianças para a publicação de dados da serie de casos. Os autores tinham dois filhos autistas que participaram da serie de casos.
Apêndice A. Oxigênio Terapia Hiperbarica com baixa pressão melhora sintomas nas crianças autistas: serie de casos retrospectivos.
Cenário
Desde que a OHB com baixa pressão (abaixo de 1.5 ATA) melhorou sintomas em alguns pacientes com desordens de hipoperfusão cerebral (13-15, 65), foi hipotetizado que a OHB sob baixa pressão ajudaria também o autismo, uma doença em que a hipoperfusão cerebral é um componente integral (31,32). Recentemente, evidencias cientificas tem se acumulado preconizando que a OHB sob baixa pressão a 1.3 ATA e menos de 100% de oxigênio pode melhorar sintomas em algumas doenças associadas com hipoperfusão cerebral. Por exemplo, um estudo que usando OHB a 1.3 ATA e ar ambiente demonstrou melhora clinica em algumas crianças com paralisia cerebral (129, 130), uma doença em que há evidencia de fluxo sangüíneo cerebral diminuído (75). Além disso, um relato de caso indicou “melhora impressionante” em uma criança de quatro anos com autismo depois de utilizar a terapia hiperbarica por 10 sessões a 1.3 ATA e ar ambiente. A criança também teve melhoras na hipoperfusão cerebral que foi medida por SPECT scan antes da OHB e depois da OHB (78). Baseado nestes achados, foi hipotetizado que a OHB sob baixa pressão melhoraria os sintomas do autismo. Uma serie retrospectiva de casos foi examinada para avaliar esta hipótese. Uma revisão da literatura medica foi realizada usando o MEDLINE e o Google Scholar e nenhum estudo clinico foi encontrado sobre o uso da OHB para crianças autistas.
Métodos
Este estudo é uma analise retrospectiva de 6 crianças autistas que realizaram OHB sob baixa pressão. Todas as 6 crianças tinham um diagnostico prévio de autismo (DSM-IV 299.00) feito por um medico de fora e nenhuma delas haviam realizado OHB previamente. No curso normal do tratamento, forma feitas algumas escalas a partir da impressão dos pais antes e após o tratamento hiperbárico. O Comitê de Revisão Institucional da Universidade da Virginia para Pesquisas de Ciências da Saúde aprovou nossa avaliação retrospectiva de casos neste estudo para a utilização destes dados para publicação.
Um consentimento informado foi obtido de todos os pais das crianças antes de iniciar a OHB. Todas as 6 crianças iniciaram OHB e 5 delas completaram 40 sessões de 1 hora de OHB sob baixa pressão a 1.3 ATA e
Tabela 2 – Características e pontuaçãoa dos pacientes | ||||||||
ATEC | CARS | SRS | ||||||
Criança | Idade | Sexo | Antes da OHB | Após OHB | Antes da OHB | Após OHB | Antes da OHB | Após OHB |
A | 2 | M | 40 | 22 | 21 | 17 | 98 | 44 |
B | 4 | M | 91 | 55 | 37,5 | 30 | 154 | 110 |
Cb | 3 | M | 75 | 64 | 45 | 38 | 135 | 121 |
D | 7 | M | 35 | 32 | 27 | 25 | 94 | 62 |
E | 6 | F | 88 | 80 | 41,5 | 39,5 | 139 | 121 |
F | 7 | F | 24 | 22 | 23 | 22 | 54 | 67 |
a nestas escalas, a pontuação declinante indica melhora b Recebeu apenas 25 sessões de OHB | ||||||||
Uma câmara hiperbarica de baixa pressão foi utilizada. Ar ambiente misturado com oxigênio de um concentrador de oxigênio foi bombeado dentro da câmara pressurizada, resultando em uma concentração de oxigênio dentro da câmara de
Resultados
OHB sob baixa pressão foi bem tolerada por todas as 6 crianças que não tiveram efeitos colaterais. As melhoras mais dramáticas foram encontradas em crianças com 4 anos ou menos quando comparadas com as outras mais velhas do grupo (ver tabela 3).
Tabela 3 – Variação média da pontuação por idade | ||||||
ATEC | CARS | SRS | ||||
Idade | Antes da OHB | Após OHB | Antes da OHB | Após OHB | Antes da OHB | Após OHB |
4 ou menos | 68,7 | 47,0 | 34,5 | 28,3 | 129,0 | 91,7 |
5 ou mais | 49,0 | 44,7 | 30,5 | 28,8 | 95,7 | 83,3 |
Todas as crianças | 58,8 | 45,8 | 32,5 | 28,6 | 112,3 | 87,5 |
a nestas escalas, a pontuação declinante indica melhora | ||||||
Resultados da pontuação ATEC
A melhora media em todas as crianças na escala ATEC foi de 22.1% (p=0.0538). A pontuação ATEC melhorou em 31.6% o grupo mais novo comparado a 8.8% do grupo mais velho.
Resultado da pontuação CARS
A melhora média em todas as crianças na escala CARS foi de 12.1% (p=0,0178). A pontuação CARS melhorou em 18% o grupo mais novo e em 5,6% o grupo mais velho.
Resultado da pontuação SRS
A melhora média em todas as crianças na escala SRS foi de 22.1% (p=0,0518). A pontuação SRS melhorou 28.9% o grupo mais novo e 13% o grupo mais velho.
Discussão
O autismo é caracterizado, em parte, por diminuição do fluxo cerebral (31,32). A OHB sob baixa pressão tem sido utilizada em algumas condições de hipoperfusão cerebral incluindo Paralisia cerebral. Recentemente, um estudo demonstrou que algumas crianças com paralisia cerebral tiveram melhora clinica utilizando tratamento hiperbárico a 1.3 ATA. Neste estudo, 111 pacientes com paralisia cerebral e uma historia de hipóxia no período perinatal tiveram melhora clinica significativa na função motora grosseira, memória, atenção, e produção da linguagem depois do tratamento hiperbárico. Um grupo recebeu tratamento hiperbárico sob baixa pressão a 1.3 ATA e ar ambiente enquanto que o outro grupo recebeu oxigênio hiperbárico a 100% a 1.75 ATA. Interessantemente, as melhoras dos sintomas foram estatisticamente equivalentes nos dois grupos (129). A maioria das melhorias continuaram por 3 meses depois do tratamento e algumas das crianças do estudo começaram a andas, falar e sentar pela primeira vez nas suas vidas (130). Entretanto, deve ser destacado que este estudo foi muito controverso, já que as crianças que receberam tratamento sob baixa pressão melhoraram equivalentemente às crianças do grupo que recebeu tratamento sob pressão maior. Entretanto, baseado nestes achados, foi hipotetizado que a OHB sob baixa pressão poderia potencialmente melhorar os sintomas nas crianças autistas.
Esta serie de casos sugere que a OHB sob baixa pressão pode ser mesmo benéfica no tratamento do autismo. Um achado interessante desta serie de casos foi que as crianças mais novas tiveram melhorias clinicas mais significativas do que as crianças mais velhas. Isto está de acordo com outros relatos de pesquisadores de OHB que indicam que pacientes mais novos tendem a melhorar mais rapidamente do que crianças mais velhas (79). Este efeito pode ser parcialmente explicado pelos achados de um estudo prévio, que mostrou que crianças autista entre 3 e 4 anos tinham diminuição do fluxo sangüíneo cerebral para o lobo frontal quanto comparadas a crianças neurotipicas (41). É possível que a OHB em crianças autistas mais novas pode melhorar a oxigenação cerebral e assim superar os efeitos da hipoperfusão e ajudar estas crianças a recuperar suas habilidades neurotipicas. Alem disso, as crianças mais novas, nesta serie de casos, podem ter tido menos hipoperfusão de um modo geral porque alguns estudos revelam que o fluxo cerebral diminuído para áreas associadas com a comunicação piora com o aumento da idade em crianças autistas (27). Imaginou-se que as crianças mais velhas, nesta serie de casos, precisassem de mais do que 40 sessões de OHB para apresentar melhoras clinicas mais significativas, especialmente desde que alguns pesquisadores em OHB notaram que
Esta serie de casos teve diversas limitações inerentes. As crianças foram autorizadas a continuas outras terapias para o autismo e assim como adicionar novas como suplementos. Assim, outras terapias poderiam ter contribuído para alguns dos ganhos clínicos. O pais não foram “cegados” para o fato de suas crianças receberem OHB e a avaliação das crianças foi feita a partir de escalas preenchidas pelos próprios pais. Tanto um quanto outro poderiam levar a vieses importantes. Não houve efeito placebo clássico (as crianças não têm consciência de estar ou não recebendo oxigênio) ou grupo controle. Assim, as melhoras clinicas observadas poderiam ter acontecido devido meramente ao desenvolvimento natural das crianças, apesar de nenhum dos pais ter reportado que suas crianças apresentaram indícios de melhora no desenvolvimento no passado recente. Finalmente, esta serie de casos careceu de poder por causa do pequeno numero de casos
Conclusões
A OHB é caracterizada por aumentar a oferta de oxigênio para tecidos hipoperfundidos ou hipóxicos, diminuir a inflamação e o stress oxidativo, e mobilizar células tronco da medula óssea humana. Os mecanismos de melhora clinica nas escalas de pontuação ATEC, CARS e SRS nas crianças estudadas podem ser secundários ao aumento da oxigenação em áreas hipoperfundidas nos cérebros dos autistas, ou à redução da neuroinflamação, ou à diminuição do stress oxidativo ou a combinação destes todos. Esta serie de casos sugere que a OHB sob baixa pressão melhora os sintomas em crianças autistas. Futuras pesquisas nesta área são necessárias para testar esta hipótese, incluindo ensaios com OHB em pacientes autistas, e utilizando observadores “cegos” para a intervenção.
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